TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO (CELLULE STAMINALI)

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche, rappresenta in casi selezionati, l'atto conclusivo di un complesso percorso terapeutico in pazienti in terapia oncologica. 

Il midollo osseo è un tessuto spugnoso contenuto all'interno delle ossa, in prevalenza di quelle piatte e corte, che ha la funzione di produrre tutte le cellule dei sangue e precisamente i globuli rossi senza i quali l'ossigeno non arriva dai polmoni ai vari organi, le piastrine necessarie alla coagulazione dei sangue e i globuli bianchi detentori della immunità che ci difende da quanto è estraneo al nostro organismo e in particolare dalle infezioni e dai tumori.

Tutte queste cellule derivano da una sola, chiamata cellula staminale emopoietica che, attraverso successive e ripetute divisioni, dà luogo alle cellule mature prima ricordate e cioè ai globuli rossi, ai globuli bianchi e alle piastrine. Queste cellule staminali sono contenute in prevalenza nell'interno dei midollo osseo, ma sono presenti anche nel sangue periferico e nel sangue dei cordone ombelicale al momento della nascita.

La tecnica dei trapianto consiste nell'asportare e conservare in modo adeguato tali cellule, quindi reinfonderle al malato al momento opportuno; in altre parole il cosiddetto trapianto di midollo osseo è in realtà un trapianto di cellule staminali emopoietiche totipotenti che abitualmente sono estratte dal midollo osseo ma che possono essere recuperate anche dal sangue periferico e dal cordone ombelicale. Deriva da quanto detto, che è più esatto il termine "trapianto di cellule staminali emopoietiche" che non quello di "trapianto di midollo osseo".

Le cellule staminali di cui sopra si reinfondono al paziente allo stesso modo di una trasfusione di sangue e hanno la meravigliosa capacità di raggiungere attraverso la circolazione dei sangue gli spazi midollari dove sistemarsi, accasarsi (homing) e ricostruire il midollo osseo. Appare chiaro a questo punto che gli spazi dove queste cellule nuove si devono "accasare" devono essere vuoti e quindi è necessario che prima di reinfonderle, il midollo dei malato sia stato svuotato dei suo contenuto cellulare, sia stato cioè distrutto da un trattamento chemioterapia e/o radioterapico che va sotto il nome di "condizionamento". Si tratta di una terapia molto aggressiva, che rappresenta il primo dei rischi e delle difficoltà che il malato che viene trapiantato deve affrontare ma che abitualmente supera facilmente.

La chemioradioterapia di condizionamento non serve solo per fornire lo spazio midollare necessario all'impianto e allo sviluppo delle cellule staminali emopoietiche normali trapiantate ma anche a distruggere le cellule anormali responsabili della malattia.

Le malattie, abitualmente mortali in passato, che traggono beneficio dalla strategia terapeutica trapiantologica, ottenendo la guarigione in una percentuale variabile a seconda dei tipo di malattia e dell'età dei paziente dal 30% al 90% sono:

malattie neoplastiche dei sangue rappresentate da:

malattie da immunodeficienza o da errori congeniti e precisamente

La novità degli ultimi anni è però rappresentata dall'applicazione di tale strategia terapeutica a tumori non dei sangue ma di altri organi, i cosiddetti tumori solidi e principalmente a quelli della mammella, dell'ovaio, dei testicolo, al neuroblastoma, al tumore a piccole cellule dei polmone ecc. Queste neoplasie che non intaccano abitualmente il midollo osseo sono molto sensibili alla chemioterapia e possono quindi essere trattati con dosi molto alte, la cosiddetta terapia sovramassimale che di solito è molto efficace, ma sfortunatamente non distinguendo tra cellule normali e cancerose non distrugge solo le cellule dei cancro ma anche molte di quelle normali, comprese le cellule dei midollo osseo; solo provvedendo a rimpiazzare il midollo osseo con il trapianto, il paziente può ricevere queste grandi ed efficaci dosi di terapia, altrimenti mortali. Particolarmente estesa ed interessante la casistica riguardante il carcinoma della mammella, soprattutto negli Stati Uniti d'America, ma ormai anche in Europa.1 pazienti che è opportuno sottoporre a tale trattamento sono quelli dal Il stadio in su e i risultati sono davvero incoraggianti in quanto la sopravvivenza libera da malattia a lunga scadenza (6 anni e oltre) raggiunge il 60% nel Il stadio, il 50% nel III stadio e nell'infiammatorio, attestandosi intorno al 20% nel IV.

Infine, si è visto che il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche dà risultati esaltanti anche in malattie autoimmuni a grave prognosi quali il lupus erimatoso sistemico (LES) o fortemente invalidanti quali l'artrite reumatoide e la sclerosi multipla. In quest'ultima affezione si ottengono risultati veramente buoni per cui malati costretti su una sedia a rotelle riprendono spesso e per molti anni la loro normale funzione motoria.

 

VARI TIPI DI TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE

La prima distinzione va fatta sulla base dell'organo di provenienza delle cellule staminali emopoietiche: tali cellule si possono infatti estrarre dal midollo osseo, attraverso una serie di punture midollari a livello delle ossa dei bacino eseguite in anestesia generale, ovvero ottenerle dal sangue periferico mediante l'aferesi nel quale caso tutto si riduce ad inserire in vena ad ogni braccio del donatore un ago: il sangue prelevato da un braccio passa attraverso l'apparecchiatura dell'aferesi, capace di rimuovere e conservare le cellule staminali, e ritorna al donatore (senza le cellule staminali) attraverso l'ago posto nell'altro braccio. Sono necessarie più sedute per avere cellule staminali sufficienti ma il procedimento è indolore e può essere eseguito anche su pazienti non ricoverati. Fra l'altro la raccolta di cellule staminali dei sangue periferico può rendere possibile un trapianto autologo in un paziente non idoneo a subire l'espianto di midollo osseo. Tuttavia, possono essere necessari giorni o anche settimane di raccolta per avere sufficienti cellule staminali per il trapianto, mentre la raccolta dei midollo osseo può essere completata in appena due ore. Le cellule staminali sono conservate a – 180° C.

Infine le cellule staminali emopoietiche possono provenire dal sangue dei cordone ombelicale in cui sono molto abbondanti, tali cellule si estraggono dal cordone, con il consenso della madre, subito dopo il parto e vengono, dopo opportuna preparazione preservata a –180° C.

 

La seconda distinzione va fatta a seconda dei donatore e in questo senso ci sono tre tipi di trapianto di cellule staminali emopoietiche: autologo, singenico e allogenico.

Nel trapianto autologo, si è donatori di se stessi. Il midollo osseo prelevato dal malato (espiantato) viene sottoposto a congelamento per il tempo necessario (criopreservato) e quindi restituito (trapiantato) dopo alte dosi di chemioterapia, radioterapia o entrambe. Il midollo osseo può essere purificato prima di essere reinfuso, per ridurre il più possibile le cellule malate che potrebbe ancora contenere. Il trapianto autologo è il tipo più comune di trapianto. Viene effettuato con frequenza doppia rispetto all'allogenico e al singenico. Proprio perché il donatore e il ricevente sono la stessa persona, molte delle complicanze associate al trapianto allogenico (come il rigetto o la sindrome da trapianto contro ospite) vengono evitate.

Nel trapianto singenico, il donatore è un gemello identico. Questa è una situazione ideale, perché donatore e ricevente hanno lo stesso tipo di tessuto. In realtà, questi trapianti sono rari (<1%), perché le persone con gemelli identici, sono molte poche ed inoltre, in questo tipo di trapianto spesso non si ottiene l'attecchimento e si ha la recidiva della malattia per la quale il trapianto era stato effettuato.

Nel trapianto allogenico, il midollo osseo dei paziente è ricostituito mediante la reinfusione di cellule staminali emopoietiche di un donatore sano compatibile. Il motivo per cui il donatore delle cellule staminali, in questo tipo di trapianto, deve essere compatibile deriva dal fatto che il tessuto midollare fa parte dei sistema immunitario, e produce cellule capaci di riconoscere sostanze estranee all'organismo umano. I tessuti di ogni persona possiedono sostanze con caratteristiche molecolari proprie chiamate marcatori (markers); di origine genetica sono simili alle impronte digitali e si trovano soprattutto sui globuli bianchi. Questi markers costituiscono il sistema degli antigeni umani (Human Leucocyte Antigen - HLA system)- uniti in coppie sono denominati loci e sono ereditati uno dal padre e uno dalla madre. Più sono simili fra donatore e ricevente, maggiore sarà la probabilità di successo dei trapianto. Infatti se il sistema HLA è differente da quello dei donatore, il sistema immunitario dell'ospite riconosce, attraverso i marcatori HLA, il nuovo midollo osseo come estraneo, lo attacca e lo distrugge (non attecchimento), oppure, e questa è la situazione più comune, è il midollo osseo dei donatore a riconoscere gli antigeni dei tessuti dell'ospite come estranei, rivoltarsi contro di loro, attaccandoli. Questa situazione è chiamata: sindrome da trapianto contro l'ospite. Per evitare questo tipo di complicazioni, è necessario trovare un donatore il cui midollo sia il più possibile simile a quello dei ricevente, cioè compatibile. La ricerca comincia con la propria famiglia, innanzi tutto con i fratelli e le sorelle. Il 30140% di coloro che hanno bisogno di un BMT hanno una sorella o un fratello compatibili. Se la tipizzazione HLA non rileva la compatibilità tra fratelli, la ricerca si sposta sui genitori e poi su tutta la famiglia; cugini e zii. Se anche questi parenti risultano non compatibili la ricerca si allarga a tutta la popolazione per trovare un donatore non parente. E' infatti possibile trovare un donatore compatibile, tra persone estranee attraverso i registri dei donatori di midollo osseo. Statisticamente le probabilità variano, a seconda della frequenza nella popolazione degli antigeni HLA dei paziente, da un minimo di 115000 a 111 milione, cioè per alcuni riceventi è possibile trovare un donatore compatibile su 5000 donatori mentre per altri si trova solo all'interno di un pool di 1 milione di donatori volontari.

 

PRIMA DEL TRAPIANTO

L'INFORMAZIONE

 

GLI ESAMI

 

IL DONATORE

La prima tappa dell'iter t5erapeutico e costituita da una riunione 5tra medici e paziente finalizzata anche al consenso informativo, durante la quale poter discutere le particolari indicazioni, vantaggi e svantaggi e caratteristiche del trapianto nel caso specifico. Questa occasione, alla quale possono presenziare i famigliari, ha lo scopo di fornire tutte le informazioni necessarie, in modo che la scelta per il trapianto possa essere fatta con buona conoscenza di cio che il paziente affronterà (vantaggi e svantaggi) e delle particolari condizioni in cui verrà a svolgersi la degenza in reparto.

 

Una volta avviata la procedura che porterà al trapianto, la tappa successiva sarà costituita da un periodo di frequenza della Divisione Oncologica in regime di Day-Hospital per tutti gli esami (del paziente e del donatore) che sono utili per un buon svolgimento del trapianto stesso. Tali esami hanno due scopi:

  • Identificare gli eventuali fattori di rischio aggiuntivi che devono essere tenuti presenti nella scelta (problemi cardiaci, epatici ecc.)

  • Studiare accuratamente tutti i possibili focolai di infezione anche minimi (infezioni ai denti, naso, gola ecc.) che possano poi provocare, al momento della riduzione dei globuli bianchi, delle infezioni.

Tutte le visite specialistiche, i prelievi e le indagini radiologiche-strumentali, vengono organizzate direttamente dal personale della Divisione Oncologica.

 

Nel caso del trapianto allogenico è necessario naturalmente effettuare anche uno screening, mediante prelievo di sangue, per quanto riguarda il donatore: questi viene innanzitutto selezionato secondo rigidi criteri di compatibilità e tale condizione si può verificare solo tra il paziente e i propri fratelli o sorelle. Successivamente viene valutato tenendo conto della disponibilità a donare e degli eventuali rischi di malattie trasmissibili al ricevente. La procedura di raccolta delle cellule st5aminali del donatore, anch'essa eseguita mediante una procedura di leucaferesi, non richiede un ricovero ospedaliero e viene gestita in regime di Day-Hospital. Alla dimissione il donatore viene seguito ambulatoriamente per periodici controlli dell'emocromo.

 

IL TRAPIANTO

Durante il ricovero finalizzato al trapianto, il paziente viene isolato in ambiente protetto al fine di minimizzare il rischio infettivo. Il periodo di degenza può variare a seconda del periodo di chemioterapia e di trapianto. In linea di massima è intorno ai 20 giorni in tre fasi:

  • La fase della chemioterapia mieloablativa (condizionamento)

  • La fase della infusione delle cellule staminali (trapianto)

  • La fase di attecchimento delle cellule staminali. Durante questa fase, il paziente deve rimanere isolato in camera protetta ed essa costituisce, in assoluto, il periodo di maggiore rischio.

LA DEGENZA

Avviene nella camera ad aria filtrata nella quale avverrà il periodo di isolamento: essa ha lo scopo di ottenere una protezione massima durante la fase del trapianto caratterizzata dalla cosiddetta aplasia, cioè l'abbassamento dei valori dell'emocromo e in particolare dei globuli bianchi. Pertanto tutto quello che verrà introdotto all'interno di questa camera sarà rigorosamente sterile in caso di abiti, pigiami, libri, materiale sanitario, oppure scrupolosamente "rivestito" in caso di persone, famigliari compresi, con calzari, mascherine, camici sterili.

LE DIMISSIONI

Nel periodo post-trapianto il paziente viene strettamente seguito attraverso controlli periodici in ambulatorio o in day-hospital per diagnosticare e trattare le eventuali conseguenze o complicanze del trapianto. Per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico i con settimanali per circa 3 mesi. Finito il primo periodo i controlli verranno diradati, ma per anni si effettueranno visite ambulatoriali per il controllo della malattia originaria e per favorire la ripresa della vita normale e del lavoro.

 

TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO (CELLULE STAMINALI): DOVE IN ITALIA?